Identificate vie che restringono la rigenerazione degli assoni nel cervello
DIANE RICHMOND
NOTE
E NOTIZIE - Anno XV – 21 aprile 2018.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
La mancata riparazione
spontanea dei danni del sistema nervoso centrale è uno dei problemi storici
della neurologia, dal quale hanno preso le mosse gli studi che portarono a
riconoscere l’impossibilità mitotica dei neuroni encefalici e spinali (cellule permanenti o neuroni perenni), definendo l’incapacità
rigenerativa del tessuto cerebrale come una conseguenza di una scelta
irreversibile per una specializzazione totalizzante, a discapito della
possibilità delle cellule di dividersi e proliferare ciclicamente. Dopo la
scoperta della neurogenesi nel cervello dei vertebrati adulti, e nella nostra
specie in particolare, la ricerca volta al fine di individuare i processi alla
base della rigenerazione neurale e i meccanismi che la precludono ha ricevuto
un nuovo importante impulso.
Un aspetto affascinante,
dell’apparente incapacità del sistema nervoso centrale di rigenerare fibre e
neuroni danneggiati, è dato dall’esistenza di segnali di “stop” molecolari per
i processi rigenerativi potenzialmente possibili. Già da anni si indaga in
questo ambito, e si cerca di manipolare queste azioni molecolari di arresto per
promuovere la rigenerazione necessaria alla riparazione[1].
Uno dei protagonisti di questi
studi, all’inizio del primo decennio di questo secolo, è stato Ronald L. Schnaar, professore di neuroscienze e farmacologia della
Johns Hopkins University School of Medicine che, con
i suoi collaboratori e con ricercatori dell’Università di Amburgo, ha eseguito
numerosi esperimenti per identificare le molecole che impediscono agli assoni
interrotti del sistema nervoso centrale di rigenerarsi alla pari di quelli del
sistema nervoso periferico, e manipolarne l’attività per neutralizzarla e
consentire la ricrescita dei neuriti danneggiati[2]. Fra
le molecole individuate con questi esperimenti, Schnaar
e colleghi scelsero la glicoproteina associata alla mielina (MAG), i cui
effetti inibitori sembravano dipendere dall’interazione con i gangliosidi. I
primi esperimenti furono volti a prevenire l’interazione mediante anticorpi in
grado di bloccare la MAG o le molecole gangliosidiche, o distruggendo i
gangliosidi stessi. Successivamente, i ricercatori hanno indagato i meccanismi
che generano i segnali di stop.
Nonostante qualche progresso
compiuto negli ultimi quindici anni, ancora poco si conosce delle vie
molecolari che inibiscono il processo di rigenerazione degli assoni nel sistema
nervoso centrale, pertanto ci sembra di notevole interesse un nuovo studio di Sekine e colleghi della Yale University
che, con un’analisi funzionale estesa all’intero genoma, hanno identificato vie
molecolari di restrizione della rigenerazione assonica nel sistema nervoso
centrale.
(Sekine Y., Functional Genome-wide Screen Identifies Pathways Restricting
Central Nervous System Axonal Regeneration. Cell
Reports 23 (2): 415-428 - Epub ahead of print - doi:
10.1016/j.celrep.2018.03.058, Apr. 10, 2018).
La provenienza
degli autori è la seguente: Program in Cellular Neuroscience,
Neurodegeneration & Repair, Department of Neurology, Yale University School
of Medicine, New Haven, CT (USA); Department of Genetics, Yale University
School of Medicine, New Haven, CT (USA).
Nell’opinione espressa anni fa
circa la ricerca sui segnali di arresto molecolari per conto della nostra
società scientifica, Giuseppe Perrella delineava un quadro della risposta
rigenerativa del sistema nervoso nel contesto delle lesioni, sottolineando che
in presenza di eventi chemio-tossici o traumatici si verificano alterazioni al
livello di sistema, di tessuto, di cellule e molecole. Al livello cellulare si
rileva perdita di mielina, retrazione dell’assone con degenerazione, gemmazione
abortiva o aberrante, e morte cellulare. Secondo Perrella, le strategie per la
rigenerazione nel sistema nervoso centrale, possono essere descritte come un
processo in più fasi, così sintetizzabile: 1) sopravvivenza della cellula
danneggiata; 2) crescita dell’assone, con indirizzamento dei monconi interrotti
nella loro traccia sinaptica naturale; 3) rimielinizzazione; 4) ricostituzione
di sinapsi funzionanti. Per un intervento terapeutico in questo processo
multifasico sono state suggerite e sperimentate differenti strategie, che
riflettono anche approcci disciplinari differenti, dal trapianto cellulare
all’immunologia:
1)
sostituzione (immissione o
“trapianto”) cellulare;
2)
somministrazione di fattori
neurotrofici;
3)
guida dell’assone e rimozione
dell’inibizione alla crescita;
4)
manipolazione della
segnalazione intracellulare;
5)
realizzazione di collegamenti
a ponte e sostrati artificiali (nanotecnologie);
6)
modulazione della risposta
immunitaria[3].
Come notava
Perrella, gli studi sui segnali che inibiscono la ricrescita corrispondono ad
un solo punto di questo elenco, tuttavia la loro importanza è innegabile.
Proprio la
centralità del processo di rigenerazione degli assoni per la guarigione delle
lesioni del sistema nervoso con danno del parenchima conferisce interesse al
lavoro qui recensito.
Lo studio genetico di Sekine e colleghi ha impiegato un filtro di perdita di
funzione esteso all’intero genoma (GWLFS, genome-wide loss of function screen) per
fattori limitanti la rigenerazione degli assoni in neuroni della corteccia
cerebrale in vitro. Il knockdown di 16.007 singoli geni ha
consentito di identificare 580 fenotipi significativi. Queste molecole non
condividono alcuna coincidenza significativa con quelle suggerite da precedenti
profili di espressione.
Sono stati rilevati
particolarmente geni in vie associate al trasporto,
al legame recettoriale e alla segnalazione
delle citochine, inclusi Socs4 e
Ship2. Tra le proteine regolanti il trasporto, le Rab
GTPasi sono prevalenti. La valutazione in
vivo con C. elegans valida una
restrizione autonoma dalla cellula della rigenerazione per Rab27.
I topi mancanti di Rab27b
mostravano accresciuta rigenerazione degli assoni delle cellule gangliari della retina, dopo un danno del
nervo ottico, e una maggiore funzione motoria e sprouting nel rafe spinale, dopo un
trauma del midollo spinale. Così, un esteso filtro funzionale rivela più vie di restrizione della rigenerazione assonica e del recupero neurologico dopo danni
sperimentali simulanti le lesioni umane.
L’autrice della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e
invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E
NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
La Società Nazionale di Neuroscienze BM&L-Italia, affiliata alla International Society of Neuroscience, è registrata presso l’Agenzia delle Entrate di Firenze, Ufficio Firenze 1, in data 16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come organizzazione scientifica e culturale non-profit.
[1] Molecular “Stop Signs” May Hold
Secret of Nerve Regeneration – Brain, Mind & Life opinion. BM&L-International, sezione “CURRENT” del sito.
[2] Cfr. il report di Ronald
L. Schnaar in Proceedings
of the National Academy of Sciences USA, June 11, 2002.
[3] Molecular “Stop Signs” May Hold Secret of Nerve Regeneration – Brain, Mind & Life opinion. BM&L-International, sezione “CURRENT” del sito.